A Direção-Geral do Ultramar surgiu da organização da Secretaria de Estado dos Negócios da Marinha e do Ultramar dada pelo decreto de 25 de maio de 1838. A Secretaria de Estado teve o seu primeiro regulamento formal dado pelo decreto de 15 de fevereiro de 1843, um diploma que veio subdividir em repartições as duas secções da Secretaria de Estado passando a Secção do Ultramar a ser composta por quatro repartições debaixo de um critério geográfico, a saber: a 1ª Repartição para tratamento dos assuntos do Estado da Índia, Macau, Timor e Solor, a 2ª Repartição para tratamento dos assuntos de Angola, a 3ª Repartição para tratamento dos assuntos de Moçambique, e a 4ª Repartição para tratamento dos assuntos de Cabo Verde, da Guiné e São Tomé e Príncipe. Mais tarde, o decreto de 6 de setembro de 1859 tornou a regular a Secretaria de Estado dos Negócios da Marinha e do Ultramar alterando as funções desta repartição que se passou a ocupar da administração política, geral e local das províncias ultramarinas. No decurso da segunda metade de XIX outros foram os diplomas que alteraram a estrutura e funcionalismo da Direção-Geral do Ultramar: o decreto de 29 de dezembro de 1868, o decreto de 1 de dezembro de 1869 e o decreto de 19 de setembro de 1878. O último reorganizou em seis repartições a Direção-Geral do Ultramar estrutura que se manteve, no essencial, até à República. Muito embora a esta apresente uma 5ª Repartição desde 1878 foi apenas em 1902 que aquela se passou a dedicar aos assuntos de saúde.